N6-甲基腺苷 (m6A) 是真核生物RNA分子中最常见的表观修饰。多数m6A修饰位点被含有YT521-B同源（YTH）结构域的m6A“阅读器”识别并介导RNA剪接、降解、翻译等代谢过程。YTHDC1是细胞核内主要的含有YTH结构域的m6A“阅读器”，可通过多种途径决定细胞核内RNA分子命运。武汉大学中南医院曾宪涛教授团队聚焦m6A 细胞核“阅读器”YTHDC1，前期已经揭示了YTHDC1可联合钾离子-氯离子协同转运蛋白SLC12A5促进前列腺癌进展和去势抵抗(Cell Death and Disease. 2023; 14:7)；发现了YTHDC1可调节肺癌中LINC00641分子的表达，而后者在肺癌细胞上皮间质转化中具有重要的调控作用(Cell Death and Disease. 2023; 14:359)。目前，YTHDC1在肺癌进展中的作用以及对铁死亡的具体调控机制仍不清楚。

2023年10月30日，武汉大学中南医院循证与转化医学中心等团队在Cell Death & Differentiation期刊在线发表了“YTHDC1 as a tumor progression suppressor through modulating FSP1-dependent ferroptosis suppression in lung cancer”的论著，揭示了YTHDC1抑制FSP1依赖的铁死亡防御系统诱发铁死亡的分子机制，提出了YTHDC1高表达类型肺癌更具有铁死亡敏感性，为YTHDC1高表达肺癌提供了新的治疗思路。武汉大学中南医院袁帅副研究员、博士研究生习舒、翁鸿助理研究员为共同第一作者，陆军军医大学李亚斐教授、武汉大学中南医院曾宪涛教授、南方科技大学胡海亮副教授为共同通讯作者。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41418-023-01234-w

铁死亡是一种铁依赖性的，由脂质过氧化积累引发的细胞程序性死亡。细胞中主要存在两个抑制铁死亡的防御系统：GPX4依赖的和FSP1依赖的铁死亡防御系统。然而在肿瘤发展过程中，铁死亡防御系统如何被精细调控，在很大程度上依然未知。在本研究中，我们报道了肺癌细胞中YTHDC1以m6A表观修饰依赖的方式抑制FSP1蛋白，进而提高肺癌细胞的铁死亡敏感性，抑制肺癌进展。在具体作用机制上，我们发现YTHDC1可识别并结合FSP1基因3’-UTR中的m6A修饰位点，随后招募多聚腺苷酸化调节因子CSTF3，进而产生稳定性差的、含有较短3’-UTR的FSP1 mRNA转录本；反之，YTHDC1下调可产生较长3’-UTR的FSP1 mRNA转录本，该转录本被RNA结合蛋白HuR稳定，从而导致FSP1蛋白水平升高（图1）。我们的研究证实YTHDC1可抑制肺癌进展，并通过影响FSP1 mRNA的稳定性来调节铁死亡；并提出针对YTHDC1高表达的肺癌，诱发细胞铁死亡有望成为新的治疗策略。

 
图1：YTHDC1在肺癌中调控铁死亡示意图。
YTHDC1在肺癌发生发展过程中表达逐步降低；在作用机制上，YTHDC1可识别并结合FSP1基因3’-UTR中的m6A修饰位点，随后招募多聚腺苷酸化调节因子CSTF3，调节FSP1 mRNA 3’-UTR的长度，进而影响FSP1的蛋白水平。

本研究得到了国家自然科学基金项目(82002447；82173131)、武汉大学中南医院优秀中青年人才培养计划(ZNYQ2022003)等资助。

附：

1.2023年6月13日，武汉大学中南医院循证与转化医学中心等团队在Cell Death & Disease发表了论文“Downregulation of N6-methyladenosine-modified LINC00641 promotes EMT, but provides a ferroptotic vulnerability in lung cancer”，揭示了LINC00641在肺癌中低水平表达可以促进肿瘤细胞发生上皮间质转化。硕士研究生习舒、明道靖为共同第一作者；河南大学淮河医院张祎捷教授、陆军军医大学李亚斐教授、武汉大学中南医院袁帅副研究员为共同通讯作者。

文章链接：https://cebtm.znhospital.com/detail/619

2.2023年1月6日，武汉大学中南医院循证与转化医学中心等团队在Cell Death & Disease发表了论文“A potassium-chloride co-transporter promotes tumor progression and castration resistance of prostate cancer through m6A reader YTHDC1”，揭示了钾离子-氯离子协同转运蛋白SLC12A5促进前列腺癌进展和去势抵抗的作用和分子机制，为靶向SLC12A5蛋白抑制前列腺癌提供了新的思路。武汉大学中南医院袁帅副研究员、博士研究生何韶华为共同第一作者，南方科技大学医学院胡海亮副教授、武汉大学中南医院曾宪教授为共同通讯作者。

文章链接：https://cebtm.znhospital.com/detail/583