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m^6A修饰的LINC00641低表达促进肺癌细胞上皮间质转化并增加铁死亡敏感性

2023-06-161473人浏览 分享给朋友

肺癌是我国乃至全球主要的致死性肿瘤之一。肺癌的发生可能受到多种因素的综合诱导,肺癌的进展也伴随着一系列基因的表达失控,呈现出多阶段、不断恶化的过程。尽管近年来基于遗传和表观遗传学的研究,在发现新的生物标志物和治疗靶点方面取得了巨大进展,但肺癌的总体5年生存率依然很低。进一步深入研究肺癌发生和进展的分子机制,发现新的诊断、预后标志物,探索有效的分子治疗靶标,可为肺癌的防治提供新的策略。

2023年6月13日,武汉大学中南医院循证与转化医学中心团队在Cell Death & Disease期刊在线发表了“Downregulation of N6-methyladenosine-modified LINC00641 promotes EMT, but provides a ferroptotic vulnerability in lung cancer”的论著,揭示了LINC00641在肺癌中低水平表达可以促进肿瘤细胞发生上皮间质转化。有趣的是,LINC00641低水平表达促进肿瘤进展的同时,也增加了肿瘤细胞对铁死亡诱导剂的敏感性,提示铁死亡有望成为LINC00641低表达肿瘤的治疗新策略。循证与转化医学中心与河南大学联合培养的硕士研究生习舒、明道靖为共同第一作者;河南大学硕士研究生张晋辉、郭梦梦,循证与转化医学中心王双瑛,武汉大学博士研究生蔡谊、刘梦洋,武汉大学硕士研究生王丹琦为论文共同作者;河南大学淮河医院张祎捷、陆军军医大学李亚斐、循证与转化医学中心袁帅为共同通讯作者。

文章链接:https://www.nature.com/articles/s41419-023-05880-3

LINC00641是定位于14号染色体的长链非编码RNA。最近的研究揭示了LINC00641在多种肿瘤组织中存在异常表达,且主要通过竞争性内源RNA(ceRNA)机制发挥作用。然而LINC00641在肺癌中的具体作用机制、以及临床转化价值仍有待于进一步研究。在本研究中,我们报道了LINC00641在肺癌中存在m6A修饰,其表达水平受到m6A阅读器YTHDC1的调节。干扰肺癌细胞中LINC00641的表达可上调HuR蛋白丰度,促进细胞发生上皮间质转化(EMT),进而促进肺癌恶性进展。有趣的是,干扰LINC00641表达促进肿瘤细胞发生EMT的同时,也增加了肺癌细胞对铁死亡诱导剂的敏感性(图1)。我们的发现揭示了LINC00641在肺癌中发挥“抑癌作用”的机制;此外针对LINC00641低表达的肺癌,诱发细胞铁死亡有望成为新的治疗策略。

 

图1:LINC00641在肺癌中的调控示意图。
LINC00641存在m6A修饰,并被m6A识别蛋白YTHDC1调节。LINC00641的下调增加了HuR在细胞质中的蛋白水平,进而通过影响CDH2 mRNA的稳定性促进细胞发生EMT。在另一方面,LINC00641的低表达增加了肺癌细胞对铁死亡诱导剂的敏感性。


附:武汉大学曾宪涛教授团队与河南大学任学群教授团队,自2016年起开展研究生的联合培养,并聘任曾宪涛教授、靳英辉副教授为河南大学研究生导师。至今,双方已独立及联合招收硕士研究生21人,以第一作者(含共同)在Cell Death Dis、Mil Med Res、Oxid Med Cell Longev、EClinicalMedicine、Front Med、Am J Mens Health、Front Physiol、Aging Male、Front Pharmacol等发表中/英文论文30余篇,以共同作者发表中/英文论文50余篇。其中,6人毕业后进入武汉大学攻读博士研究生。


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