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Cell Death Dis:SLC12A5通过m6A阅读蛋白YTHDC1促进前列腺癌的进展及去势抵抗

2023-01-181783人浏览 分享给朋友

前列腺癌已成为全球男性第二大常见恶性肿瘤。雄激素剥夺治疗(ADT)是治疗前列腺癌的重要手段。虽然大多数前列腺癌患者最初对ADT有反应,但经过几年的治疗后,前列腺癌仍然进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。随后用第二代抗雄激素药物治疗CRPC会导致前列腺癌的多种耐药表型,包括神经内分泌前列腺癌(NEPC)。从原发性腺癌到CRPC和/或NEPC的转变伴随着一系列遗传和表观遗传的变化,这对癌细胞的生长和转移是必不可少的。因此,识别前列腺癌进展和治疗耐药性的关键驱动因素可能为前列腺癌提供新的治疗策略。

2023年1月6日,武汉大学中南医院及南方科技大学团队在Cell Death & Disease期刊在线发表了“A potassium-chloride co-transporter promotes tumor progression and castration resistance of prostate cancer through m6A reader YTHDC1”的论著,揭示了钾离子-氯离子协同转运蛋白SLC12A5促进前列腺癌进展和去势抵抗的作用和分子机制,为靶向SLC12A5蛋白抑制前列腺癌提供了新的思路。武汉大学中南医院袁帅博士、何韶华博士为共同第一作者,南方科技大学医学院胡海亮副教授、武汉大学中南医院曾宪涛副教授为共同通讯作者。

文章链接:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36609444/

https://www.nature.com/articles/s41419-022-05544-8

SLC12A5是一种神经元特异性氯化钾共转运体(编码KCC2蛋白),负责氯离子从神经元细胞运输到细胞外。SLC12A5的异常已被证明与神经系统疾病密切相关。有趣的是,最近的研究揭示了SLC12A5在结直肠癌、膀胱癌的致癌功能。然而,SLC12A5促进肿瘤进展的确切机制尚不清楚。在本研究中,报道了SLC12A5作为癌基因,通过m6A阅读蛋白YTHDC1促进前列腺癌的肿瘤进展和去势抵抗。研究发现,与正常前列腺癌相比,SLC12A5水平在前列腺癌中增加,在去势抵抗性前列腺癌中进一步升高。有趣的是,我们发现SLC12A5可进入细胞核,并与YTHDC1形成复合物,进而上调HOXB13的表达,促进前列腺癌的进展(图1)。我们的发现揭示了氯化钾共转运体SLC12A5促进肿瘤进展的机制,并为应用SLC12A5抑制剂治疗前列腺癌提供了新的思路。


图1:SLC12A5在前列腺癌中的表达和作用机制

SLC12A5在前列腺癌发生发展过程中表达逐步升高。在作用机制上,SLC12A5可进入细胞核,与YTHDC1结合形成SLC12A5-YTHDC1复合物并调控HOXB13,进而介导SLC12A5在前列腺癌中的促癌作用。

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